Nieuwsbrief

Blijf wekelijks op de hoogte van het beste uit De Kennis van Nu en het laatste nieuws!

MELD JE AAN
DNA streng

Na tientallen jaren van onderzoek, begint de gentherapie steeds gigantischere stappen te zetten. Van het mogelijk genezen van spierziekten tot zelfs het voorkomen van malaria of hiv. Toch heeft de gentherapie bepaald geen gemakkelijk ontwikkeling gekend. De Kennis van Nu zet de belangrijkste momenten uit de geschiedenis van deze controversiële wetenschap voor je op een rij.

Het concept van gentherapie is eigenlijk heel simpel: wanneer een gen problemen veroorzaakt, vervang het dan door een gewenst exemplaar. Deze aanpak zou in theorie een groot aantal menselijke genetische ziekten kunnen genezen of zelfs voorkomen. Jammer genoeg werkt het allemaal niet zo simpel. Toch houdt dit concept veel wetenschappers al decennia bezig en vormt het al sinds de ontdekking van DNA voer voor hun fantasie.

Het fenomeen gentherapie is nog een relatief jonge techniek binnen de medische wetenschap. Het concept stamt uit de jaren zestig, maar werd pas in het begin van de jaren zeventig op de kaart gezet. Zo publiceerden de wetenschappers Theodore Friedmann en Richard Roblin hun invloedrijke artikel genaamd ‘Gene therapy for human genetic disease?’ in 1972, waarin zij voor het eerst voorstelden dat (goed) DNA gegroeid buiten het lichaam, gebruikt zou kunnen worden om defect DNA te vervangen. Gelijk merkten zij wel op dat er nog heel wat technische en ethische obstakels overwonnen moesten worden, voordat het zover was.

´ De eerste grote stap binnen de gentherapie werd gezet in de jaren zestig ´

De geboorte van de gentherapie

‘De eerste grote stap binnen de gentherapie werd gezet in de jaren zestig’, vertelt hoogleraar Farmaceutische Genmodulatie aan de Rijksuniversiteit Groningen Hidde Haisma. ‘Toen ontdekten wetenschappers hoe zij DNA konden knippen en plakken, dankzij bepaalde enzymen die actief waren in bacteriën.’ Deze zogeheten restrictie-enzymen kunnen volgorden in DNA herkennen en het DNA vervolgens op die plaatsen in stukken knippen. Moleculaire biologen maakten dankbaar gebruik van deze enzymen en hun techniek, al liepen zij direct tegen een groot probleem aan. Hoe krijg je een ‘goed werkend’ gen op de plaats waar je het wil hebben?

Zo kan een gen niet op eigen kracht ergens komen, maar heeft het een vervoersmiddel nodig. De oplossing kwam uit de hoek van de virologie en dat leverde wellicht één van de meest controversiële wetenschappelijke technieken ooit op: het gebruik van virussen. Van nature leveren virussen namelijk al hun eigen genen af in cellen om je zo ziek te maken. Wetenschappers bedachten dat zij zeer zwakke varianten hiervan konden gebruiken, die zij vervolgens onschadelijk maakten om zo nauwkeurig genen te transporteren. Al kwam daarbij al snel de volgende beproeving: hoe krijg je DNA-materiaal ongeschonden in een menselijke cel?

‘Die enorme volgende stap werd gezet in 1973. Toen publiceerde een groep van wetenschappers uit Leiden over hoe je DNA onbeschadigd in kon brengen in zoogdiercellen’, vertelt Haisma. ‘Van nature wordt van buitenaf ingebracht DNA afgestoten door ons lichaam, omdat zowel DNA als onze cellen negatief geladen zijn.’ De Nederlandse Lex van der Eb en de Canadese Frank Graham kwamen erachter dat dit op te lossen was door het toevoegen van calciumfosfaat. Het calcium zorgde er namelijk voor dat los virus-DNA begon te klonteren en neersloeg op de buitenkant van menselijke cellen, waarna het vanzelf werd opgenomen in de cellen. Hiermee was de Calcium-techniek geboren: één van de meest gebruikte methoden ooit in de moleculaire biologie.

Eerste behandelingen

Het duurde nog langer dan een decennium, maar dankzij de technische vooruitgang kwam de gentherapie in een stroomversnelling terecht en volgde zelfs de eerste behandeling. In 1990 kreeg het vierjarige meisje Ashanti DeSilva gentherapie om haar te genezen van een defect waardoor zij ADA-SCID zou krijgen (een aandoening die het immuunsysteem extreem aantast). ‘De behandeling was een echte mijlpaal in de gentherapie’, vertelt Haisma. De behandeling verliep goed, waardoor ze relatief gezond kon opgroeien en na haar volgden velen. Totdat de maatschappij de rem op de technologie zette in 1999.

Virus t-helpercel

De oorzaak hiervan was het overlijden van de 18-jarige Amerikaan Jesse Gelsinger na het ondergaan van gentherapie. Hij leidde aan een zware leverziekte die normaal dodelijk is bij de geboorte. Gelsinger daarentegen bleef leven, wat blijkbaar kwam door een mutatie in zijn genen. Om te helpen bij de ontwikkeling van een behandeling voor nieuwgeboren baby’s met die afwijking, deed hij mee aan een klinische test die hem fataal werd. Gelsinger werd geïnjecteerd met een adenovirus (een zwak virus) met daarin een aangepast gen om de veiligheid van de behandeling te testen. Vier dagen later overleed de jongen doordat zijn immuunsysteem extreem reageerde op het adenovirus en zijn organen en hersenen het begaven.

‘Een dramatisch incident’, blikt Haisma terug. ‘Jesse Gelsinger werd behandeld met een hoge dosis van een adenovirus, terwijl hij een leverziekte had. Deze combinatie werd hem fataal.’ Zo gaat het adenovirus na toediening met name naar de lever toe. Toch betekende dit incident niet dat gentherapie niet meer werd toegepast in de jaren daarna: ‘Onderzoekers waren zich bewust van deze complicatie, waardoor dergelijke incidenten niet verwacht werden bij andere ziekten of virussen.’

´ De wereld was er nog niet klaar voor. Je speelt voor God en dat vond de maatschappij nog veel te spannend. ´

Toch bleef het niet bij die tegenslag. Ook ging het soms mis bij onderzoek naar de erfelijke immuunsysteemziekte SCID (ook wel Boy in the bubble-syndroom) genoemd. Bij deze aandoening moeten patiënten in een steriele plastic bubbel overleven, omdat zij extreem vatbaar zijn voor infectieziekten. Bij de behandeling hiervan met behulp van gentherapie kwam een nieuw ingebracht gen soms op een verkeerde plek terecht.

Boy in the bubble syndroom CRISPR

Hierdoor kregen drie van alle behandelde patiënten leukemie. Twee van die patiënten herstelden en bij alle andere patiënten verliep alles toch goed. Toch werd de nieuwe medische wetenschap ineens zeer omstreden en leidde het tot een ethisch dilemma. Zonder de therapie waren de patiënten zeker overleden, maar dezelfde therapie kon op korte termijn alsnog iemand zijn of haar dood betekenen.

Hoogleraar moleculaire epigenetica aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Marianne Rots vertelt dat de technologie vanaf toen op een laag pitje kwam te staan: ‘De gentherapie werd in een verdomhoekje gezet. De wereld was er nog niet klaar voor. Je speelt voor God en dat vond de maatschappij nog veel te spannend. Daarnaast worden virussen gebruikt, waar mensen bang voor zijn en die ze zien als biologische wapens.’ Rots zelf kijkt heel anders naar bijvoorbeeld het verhaal van de Bubble boys: ‘De meeste kinderen zijn genezen van een levensbedreigende ziekte. Dat noem ik een ontzettend succesvolle klinische trial.’ 

Door de tegenslagen zag je dat er ineens veel minder of geen geld meer beschikbaar was voor het onderzoeken van gentherapie, aldus Rots: ‘De geldkraan ging dicht. Natuurlijk was voor zij-projecten met gentherapie nog wel geld, zolang je het maar onder een andere noemer deed. Voor het onderzoek naar effectief behandelen van ziekten is wel altijd geld blijven staan.’

Officiële behandelmethode?

‘Gentherapie is en blijft voorlopig een experimentele behandeling die op relatief kleine schaal wordt toegepast’, legt hoogleraar Haisma uit. ‘Veel patiënten hebben geen alternatief voor genezing. Denk aan kanker en genetische ziekten.’ Vooral in extreme gevallen werd en wordt gentherapie ingezet, met soms ongekend succes. Eén van de meest bijzondere behandelingen vond plaats in 2009.

Wetenschapper Jean Bennett en haar collega’s ontdekten dat gentherapie succesvol was in de strijd tegen een vorm van erfelijke blindheid (de ziekte van Leber). Hoewel er vooraf zorgen waren over een mogelijk afweerreactie tegen het virus dat gebruikt werd om de genen in de lichaamscellen te krijgen, verbeterde de behandeling het zicht van de patiënten aanzienlijk. Zij konden weer zien. De onderzoekers concludeerden na een follow-up dat het erop lijkt dat gentherapie een veilige en effectieve behandeling is tegen deze afwijking. ‘Dit is de meest spectaculaire behandeling tot nu toe’, aldus Haisma.

Virus

Steeds duidelijker werd dat gentherapie toch de oplossing lijkt te zijn voor tal van erfelijke genetische afwijkingen. Sterker nog, het leidde in 2011 tot een hoogtepunt met de eerste gentherapie ooit die officieel geregistreerd is en op de Europese markt verscheen. Het gaat om de therapie Glybera die ingezet wordt tegen een zeldzame stofwisselingsziekte (LPL-deficiëntie) en waar tot op heden geen alternatieve therapie voor is. ‘De registratie van Glybera heeft nog niet geleid tot registratie van andere virale gentherapieën’, licht Haisma toe. ‘Wel zijn er al studies in een ver stadium gaande die bedoeld zijn om een product te registreren. De verwachting is dat dit wel binnenkort gaat gebeuren.’

Het hier en nu: CRISPR-Cas

Een nieuwe revolutionaire stap in de gentherapie is inmiddels gezet met de uitvinding van de techniek CRISPR-Cas. De techniek maakt het eenvoudiger, goedkoper en nauwkeuriger dan ooit om DNA te modificeren. ‘Iedereen kan het! Biohackers bestellen nu al CRISPR-Cas-kits op het internet en gaan ermee sleutelen in hun garage’, vertelt Rots. Het is dan ook de vraag tot waar dit gaat leiden naast de mogelijke behandeling van allerlei erfelijke ziekten. ‘Wij en vele andere laboratoria wereldwijd zetten de techniek in om het geneesbare genoom te realiseren. Als klinische toepasbaarheid is bewezen, is de maakbare mens binnen handbereik.’

In Engeland is het sinds 1 februari 2016 zelfs al toegestaan om de genen van menselijke embryo’s aan te passen. Hierbij gaat het wel om embryo’s die pas enkele dagen oud zijn en zijn overgebleven uit IVF-behandelingen van stellen die hun embryo’s hebben afgestaan voor wetenschappelijk onderzoek. Door de genen van deze embryo’s aan te passen kan gekeken worden hoe dit de ontwikkeling van de embryo’s beïnvloedt. Wel mag het embryo waarop getest wordt slechts vijf à zes dagen in ‘leven’ worden gehouden in het laboratorium.

Welke grote stappen de gentherapie de komende jaren gaat nemen, dat is de vraag. Wetenschappers riepen al meerdere internationale symposia uit, zoals in november 2015 in Amsterdam bijvoorbeeld Genome on Demand.  Zo is het aanpassen van embryo’s nu eindelijk echt mogelijk, maar twijfelen de onderzoekers of ze dat ook echt moeten gaan doen. Ze willen dat de burgers van de wereld bepalen wat de grenzen zijn voor het sleutelen aan het leven.

Volgens Haisma hoeven we niet te verwachten dat we de komende jaren al daadwerkelijk aan embryo’s gaan sleutelen: ‘Er kan 99,9 procent zekerheid zijn dat het goed gaat, maar dat is niet genoeg bij embryo’s. Daarvoor is volledige zekerheid nodig.’

Ontdek meer in de special