Nieuwsbrief

Blijf wekelijks op de hoogte van het beste uit De Kennis van Nu / Focus en het laatste nieuws!

MELD JE AAN
DNA

Een nieuwe methode van genetische modificatie maakt het mogelijk dat één mutant organisme al zijn soortgenoten genetisch modificeert. Zo'n 'mutagene kettingreactie' kan mogelijk een ziekte als malaria uitroeien, maar zelfs de ontdekkers van de techniek zijn bezorgd over misbruik en ongelukken. (Dit artikel verscheen oorspronkelijk op 19 maart 2015)


Genmodificatie naar nieuw niveau
Met de uitvinding van de recombinant-DNA techniek, in de jaren zeventig, werd het mogelijk organismen genetisch te veranderen, en dat is sindsdien ook veel toegepast, vooral op planten, bacteriën en andere eencelligen.
Voor veel mensen is deze vorm van genetische modificatie al eng genoeg, maar twee recent ontdekte technieken, CRISPR/Cas9 en de 'mutagene kernreactie' (Mutagenic Chain Reaction, MCR) zullen de mogelijkheiden tot genetische modificatie van dieren - en de mens – naar een heel nieuw niveau tillen.

Precisiemodificatie
CRISPR/Cas9, ontdekt in 2013, is een techniek waarmee een vreemd gen met een zeer grote kans op succes op een precies bepaalde plek in het genoom van een organisme gezet kan worden. Oudere technieken voor genetische modificatie zijn veel minder trefzeker; vaak komt het gen helemaal niet in het DNA van het organisme terecht, of op een willekeurige plek, wat vaak tot gevolg heeft dat het gen niet tot expressie komt (z'n werk niet doet). Er waren daarom altijd veel pogingen nodig om een genetische gemodificeerd dier te maken.

In Science rapporteren Valentino Gantz and Ethan Bier deze week dat ze CRISPR nog een belangrijke stap verder gebracht hebben, doordat ze samen met het vreemde gen nog een stuk DNA-gereedschap inbrengen. Dit zorgt ervoor, dat het vreemde gen, dat zich in eerste instantie slechts op één van beide chromosomen inbouwt, zichzelf daarna automatisch copieert naar de juiste plek in het tweede, overeenkomstige chromosoom (dieren zijn 'diploïde': van elk chromosoom hebben ze twee exemplaren, en van elk gen dus ook). Dit is de Mutagenic Chain Reaction, MCR.

Ze hebben deze techniek nu toegepast op fruitvliegjes, een veel gebruikt proefdier voor genetische experimenten, maar ze twijfelen er niet aan dat dit werkt bij alle dieren, inclusief de mens, en zowel bij lichaamscellen als bij geslachtscellen. Dus je kunt ofwel in een organisme aan zijn genoom sleutelen, ofwel ervoor zorgen dat hij het gemodificeerde gen ook aan het nageslacht doorgeeft.

Ingrijpende consequenties
Dit heeft ingrijpende consequenties voor wat er gebeurt als zo'n MCR-organisme nakomelingen krijgt. Als een op de ouderwetse manier gemodificeerd organisme paart met natuurlijke, ongemodificeerde nakomelingen, en dat een aantal generaties lang, zal het vreemde gen (V) steeds verder 'verdund' raken in de populatie, die wat betreft deze eigenschap allemaal nog normale genen (N) hebben.

Immers, volgens de klassieke overervingswetten van Mendel krijgen kinderen van een VV-ouder en een NN-ouder allemaal de combinatie VN mee. Meestal is zo'n gemodificeerd gen ook nog recessief, zodat je aan de kinderen uiterlijk niets merkt.
Als VN weer paart met NN (vrijwel alle dieren in de populatie zijn namelijk nog normaal, NN) is van de tweede generatie kinderen een kwart VN, de rest NN.

Dit gaat zo door totdat een VN-exemplaar bij toeval paart met een verre neef of nicht die ook VN is. Hun kinderen zijn voor een kwart VV, en voor driekwart NN of VN.
Dus zelfs na een groot aantal generaties zullen maar heel weinig exemplaren VV zijn, en dus merkbaar genetisch gemodificeerd.

Radicaal anders
Als daarentegen een MCR-dier zich voortplant in een natuurlijke populatie, gebeurt iets radicaal anders. Een VN exemplaar verandert namelijk spontaan in VV. Dus als een VV paart met een NN, zijn alle nakomelingen eerst VN, maar veranderen spontaan in VV. Als die VV-nakomelingen paren met natuurlijke NN, worden al hun nakomelingen ook VV. Het V-gen verspreidt zich dus bijna als een virus door de populatie, zij het dat paring voor 'besmetting' van alle nakomelingen zorgt.

Dit opent grootse perspectieven op de bestrijding van ziektes en plagen. Het is al gelukt een genetisch gemodificeerde mug te maken die resistent is voor besmetting met de malariaparasiet. Maar daar had je in de praktijk weinig aan, want er zijn miljarden muggen, en die allemaal laten paren met die paar genetisch gemodificeerde muggen uit je laboratorium is een veel moeilijker klus dan ze allemaal uitroeien, en dat lukt al niet.

Maar als het gemodificeerde gen dat resistent maakt tegen de malariaparasiet met de CRISPR/MCR-techniek in een mug kan worden ingebouwd, is die ene mug in principe voldoende om in een stuk of twintig generaties alle muggen in een populatie te besmetten met het resistentie-gen. Als alle muggen resistent zijn, sterft de malariaparasiet uit, want die kan niet zonder tussenkomst van de mug van mens op mens overspringen. En twintig generaties mug, dat duurt maar twee regenseizoenen.

Strenge voorzorgsmaatregelen
Tot zover het goede nieuws. Aan het eind van hun artikel schrijven Valentino Gantz and Ethan Bier: 'We zijn ons heel goed bewust van de aanzienlijke risico's die met deze zeer invasieve techniek gepaard gaan, want als er geen strenge voorzorgsmaatregelen genomen worden, kunnen MCR-organismen onbedoekd in het milieu terecht komen. We zijn het daarom eens met degenen die zeggen dat een dialoog over dit onderwerp met de hoogste urgentie gevoerd moet worden.'

Elders in hetzelfde nummer van Science roept een groep zwaargewichten, onder wie Nobelprijswinnaar David Baltimore, in een soort open brief op tot bezinning over de CRISPR/Cas9 techniek en de risico's daarvan. Hoewel sleutelen aan menselijke geslachtscellen in alle landen met laboratoria die daartoe in staat waren verboden is, is de CRISP/Cas9 techniek zoveel doetreffender en simpeler uit te voeren, dat Baltimore c.s. grote risico's zien voor te lichtvaardige toepassingen.

Over CRISPR/Cas9 en MCR zullen we nog veel gaan horen in de komende jaren.

The mutagenic chain reaction: A method for converting heterozygous to homozygous mutations, Valentino Ganz, Ethan Bier, Science, 20 maart 2015.

A prudent path forward for genetic engineering and germline gene modification, D. Baltimore e.a., Science, 20 maart 2015.